邁向治癒癌症的的一大進展

颜婉菁
談癌季刊2009夏季

雖然在過去15年內癌症的發生率有顯著地下降,然而某些癌症依然顽强地抵抗现有的治療方式。傳統的癌症治療,例如化學療法和放射療法,已經證明可以有效的控制許多癌症,但是還有些癌症會復發。無法根除癌症的原因很多,其中之一 可能歸結於治療的方向沒有針對癌細胞發源的部位。雖然目前治療方式往往在最初會有明顯的臨 床反應,但如果沒有及時控制腫瘤本身轉移的根源,就不太可能有長時期的療效。這種反應的模式類似於將地面上的雜草割除,雖然雜草看得見的部分被除去了,最終還是會重新長出來,除非能夠將看不見的根部也清除乾淨。

在腫瘤內部的癌細胞,他們增生和形成腫瘤的能 力常常會因人而異。在早期,癌症學者們認為導致腫瘤的形成和成長的原因是由於細胞於體內不正常的增生。但是以滅絕激增細胞為主的癌症療法,常常不能治癒癌症。最近有一個新的理論提出,認為腫瘤細胞中的一個很小的成分(稱為癌症幹細胞)是刺激腫瘤生長的主要因素。幹細胞有兩種:胚胎幹細胞(embryonic stem cells)及成人幹細胞(adult stem cells)。癌症幹細胞是由正常成人幹細胞演變而成。正常成人幹細胞的功能在於形成器官,而癌症幹細胞卻不斷地製造癌細胞【插圖1】。一般相信如果能成功地清除這種癌症幹細胞的存在,有可能帶來治癒癌症的希望。雖然這種理論已獲得許多腫瘤科醫師和學者的支持,但是並不是所有的研究人員都支持這種癌症幹細胞的假設。由於癌症幹細胞是由正常成人幹細胞演變而成,癌症幹細胞的研究並不像胚胎幹細胞研究上所發生的異論。五年前只有少數的研究論文在學術會議上討論癌症幹細胞,去年僅在一個相關的學術會議上就有一百篇以上的研究報導,今年預計這個數字仍會增加。同時,依據這個理論而做的早期臨床試驗的結果,也顯示這個研究方向將有可能治癒癌症並為癌症患者帶來真正的福利。

CancerStemCells

癌症幹細胞是腫瘤成長和發展的起源,並不是一個全新的概念。科學家在十九世紀末期就已提出,一種類似幹細胞罕見的細胞可能就是形成腫瘤的根本源頭。由於獲得癌症患者的腫瘤組織來源有實際上的困難,並且從腫瘤內分離出癌症幹細胞也有技術上的挑戰,癌症幹細胞的假說常常被研究人員擱置,直到90年代中期,一種類似幹細胞的群體才在急性骨髓狀白血病的癌組織中被分離出來。這項研究結果最近被推廣到人類其他的腫瘤,包括乳房癌、腦癌、攝護腺癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、皮膚癌和頭頸部腫瘤。另外,患者的腫瘤分析結果也顯示,癌症幹細胞出現的頻率越高,癌症患者的臨床效應也相對的降低。同時,最近對對幾種不同的癌症臨床前期和臨床期的研究工作都顯示,在腫瘤内的癌症幹細胞就是抵抗化療和放射療法的根源。舉例而言,腦癌和乳癌的研究就證明了下面的學說:癌症幹細胞擁有先天抵抗的機能,可以抗拒放射和化學療法對癌細胞帶來的死亡威脅,因此讓腫瘤存活並導致日後腫瘤的復發。

綜合來說,這些研究結果支持癌症幹細胞是腫瘤形成和治療失敗的主因。因此要完全治癒癌症,有一個很重要的觀念,就是癌症治療必須同時針對激增的細胞以及癌症中的幹細胞著手。例如,對 HER2+ 的乳癌患者,除了化學療法以外,如果也給予lapatinib (Tykerb,一種HER2抑制劑)藥物,可以增進臨床上的反應,比只用化學療法的效果好。由於HER2在細胞中所引導的信號已被證實會導致癌症幹細胞的生長,lapatinib能藉著阻攔HER2的成長路徑而減少癌症幹細胞的數目。另一個例子是默克(Merck)藥廠的MK0752新藥,這種藥物最初是計畫用來治療老年失智的疾病,但在臨床試驗之前的動物實驗中發現,這個藥物可以干擾癌症幹細胞維生的必要的信號路徑,因而阻止乳腺癌幹細胞的成長。目前MK0752與傳統的化學療法合併已經開始用於臨床試驗,其結果將於幾年內可得知。除了對癌症幹細胞至為重要的成長路徑予以阻攔/抑制之外,開發新的療法,以及有選擇性地對癌症幹細胞造成破壞,並且對正常幹細胞予以保留,也許能導致更加有效的癌症治療方式。

總結來說,許多實驗證據已經顯示癌細胞中的癌症幹細胞是支配惡性疾病發展的主因。如果癌症幹細胞的假設能被證實,在我們對致癌作用的理解中,不僅代表了一個重要的研究目標和方向的轉換,也可能會為癌症的診斷、預防和治療,發展出更加有效的策略。合理的研究方向包括使用細胞毒素製劑阻止腫瘤激增主體的生長,並使用扼殺癌症幹細胞的療法消滅癌細胞。很明顯的,想要進一步的瞭解刺激癌症幹細胞成長和生存的生物行為和因素,還有很多的工作要做,才能更明確地找出使用新式療法來治癒這種頑強疾病的正確方向。這個假設的最終是要證實能成功地針對癌症幹細胞下藥,進而改善癌症患者的臨床結果,許多藥物公司正設法研發能針對抑制癌症幹細胞而又安全的有效藥物。我們希望藉由設計周全的臨床實驗,在不久的將來能為癌症患者提供最佳的機會,帶來更新更有效的療法,並且延續癌症患者的生存。

編註:顏婉菁博士為資深癌症研究員,專門研究實驗階段到臨床療法。

『癌症幹細胞』研究的最新發展:
Clinical and Therapeutic Implications of Cancer Stem Cells by Michael F. Clarke, M.D. 2019.06.06癌症干细胞的临床和治疗意义